Wszyscy ludzie mają niemal identyczne sekwencje DNA w całym kodzie genomu składającym się z 6 miliardów liter.
Istnieją niewielkie różnice między poszczególnymi osobami, co czyni każdego z nas wyjątkowym. Te różnice, zwane wariantami genomowymi, występują w określonych miejscach w DNA. W ludzkim genomie istnieje około 4 do 5 milionów takich wariantów genomowych. Dostępne dowody wskazują, że zdecydowana większość dziedziczności wielu powszechnych chorób rozpoczynających się w wieku dorosłym jest pośredniczona przez liczne powszechne (średnia częstość występowania allelu na poziomie populacyjnym, ang. mean allele frequency MAF >5%) i rzadkie (MAF >0,5% i <5%) warianty genetyczne, które zwykle przyczyniają się do niewielkich efektów, z których większość można uchwycić poprzez genotypowanie całego genomu (np. za pomocą metody badania asocjacyjnego całego genomu, czyli GWAS). Warianty te mogą być unikalne dla tej osoby lub też występować również u innych osób. Niektóre warianty zwiększają ryzyko rozwoju chorób, podczas gdy inne mogą je zmniejszać, inne nie mają wpływu na ryzyko choroby.
Podstawowe składowe ryzyka wystąpienia choroby dzieli się zwykle na predyspozycje genetyczną, ekspozycję na czynniki środowiskowe i czynniki związane ze stylem życia. Względny udział podatności genetycznej w predyspozycji do choroby w populacji można określić ilościowo na podstawie dziedziczności danej choroby w tej populacji. Chociaż dziedziczność jest związana z teoretyczną granicą stratyfikacji ryzyka genetycznego na poziomie populacji to nie wiąże się ona bezpośrednio z użytecznością tej informacji genetycznej dla poszczególnych osób.
Choroba niedokrwienna serca (ChNS) jest genetycznie złożoną chorobą, której dziedziczność szacuje się na 40–60%. W ciągu ostatniej dekady badania asocjacyjne całego genomu (GWAS) ujawniły liczne miejsca (tzw. loci) genetycznej podatności na ChNS co wzbudziło zainteresowanie wykorzystaniem poligenicznych ocen ryzyka.
Ocena ryzyka poligenicznego (ang. polygenic risk score, PRS) to oszacowanie ryzyka genetycznego danej osoby dla pewnej cechy. Wartość tego ryzyka uzyskuje się przez agregację i kwantyfikację wpływu wielu powszechnych wariantów genetycznych (zwykle definiowanych jako częstość populacyjnego występowania alleli MAF ≥1%) w genomie, z których każdy osobno może mieć niewielki wpływ na ryzyko genetyczne danej osoby dla danej choroby. PRS jest zwykle konstruowany jako suma zbioru wariantów genetycznych, zwykle polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (SNP) definiowanych jako wariacje pojedynczej pary zasad z genomu referencyjnego. Uzyskany wynik ma w przybliżeniu rozkład normalny w populacji ogólnej, przy czym wyższe wyniki wskazują na wyższe ryzyko.
Użyteczność PRS możemy podzielić na podstawie trzech głównych klas interwencji:
- interwencji terapeutycznej opartej na PRS (rola, jaką PRS może odegrać w wyborze interwencji w celu leczenia lub zapobiegania chorobie),
- badań przesiewowych pod kątem chorób na podstawie informacji PRS (rola, jaką PRS może pełnić w podejmowaniu decyzji o rozpoczęciu i interpretacji badań przesiewowych pod kątem chorób)
- oraz planowania działań profilaktycznych opartych na PRS (osobista użyteczność, jaką PRS może zapewnić, nawet przy braku działań zapobiegawczych).
Opracowane na podstawie: MarstonNA,PatelPN,KamanuFK,etal.Clinical application of a novel genetic risk score for ischemic stroke in patients with cardiometabolic disease. Circulation. 2021;143(5):470-478. Opracowane na podstawie: AragamKG,JiangT,GoelA,etal.Discoveryand systematic characterization of risk variants and genes for coronary artery disease in over a million participants. Nat Genet. Published online December 6, 2022.