Rodzina czynników transkrypcyjnych FoxO, w skład której wchodzą FoxO1, FoxO3, FoxO4 i FoxO6, to niezwykła grupa białek, które odbierają i integrują różnorodne sygnały wewnątrzkomórkowe.
Ma to na celu kontrolowanie transkrypcji genów w tkankach obwodowych i centralnym układzie nerwowym. Białka FoxO są wszechstronnymi regulatorami kluczowych procesów komórkowych, naprawy uszkodzeń DNA, apoptozy, autofagii i odporności na stres oksydacyjny. Szlaki sygnalizacyjne zależne od FoxO są niezbędne w metabolizmie komórkowym, starzeniu się i długowieczności.
Białka FoxO odgrywają kluczową rolę w szlaku sygnalizacyjnym insuliny i czynnika wzrostu podobnego do insuliny, odpowiedzialnym za kluczowe funkcje metabolizmu komórkowego, starzenia się i długowieczności. Kiedy ten szlak nie funkcjonuje prawidłowo to może to prowadzić do rozwoju cukrzycy typu 2 (T2DM), która jest zaburzeniem metabolicznym często związanym z procesami starzenia się. Co ciekawe, badania sugerują, że T2DM może zwiększać ryzyko rozwoju choroby Alzheimera (AD), która jest zaburzeniem neurodegeneracyjnym związanym z zaburzeniami metabolicznymi w mózgu. Niewłaściwa regulacja szlaku sygnalizacyjnego FoxO może być odpowiedzialna za spadek funkcji związanych z wiekiem i rozwój chorób związanych z zaburzeniem równowagi metabolicznej.
Białka FoxO są efektorami szlaku sygnalizacji insulinowej, które reagują na zmiany składników odżywczych i regulują równowagę metaboliczną w różnych tkankach i narządach. W szczególności podatna na insulinę jest wątroba, a jej prawidłowe funkcjonowanie zależy od regulacji przez FoxO. W hepatocytach, czyli komórkach wątroby, aktywne FoxO1, FoxO3 i FoxO6 kontrolują ekspresję dwóch enzymów, które odgrywają kluczową rolę w glukoneogenezie: glukozo-6-fosfatazy (G6Pase) i karboksylazy fosfoenolopirogronianowej (PEPCK). Razem białka te pomagają utrzymać normalny poziom glukozy we krwi. FoxO1 jest również aktywowany w mięśniach szkieletowych w warunkach stresowych, takich jak głodówki lub ćwiczenia fizyczne. FoxO odgrywa również kluczową rolę w homeostazie lipidów regulując lipogenezę, utlenianie kwasów tłuszczowych, transport lipidów i metabolizm cholesterolu. W wątrobie FoxO1 tłumi głównego regulatora lipogenezy, czyli białko wiążące element regulacyjny sterolu 1c (SREBP1c), aktywując ekspresję genów zaangażowanych w biosyntezę kwasów tłuszczowych, lipolizę i utlenianie kwasów tłuszczowych. FoxO1 promuje również wydzielanie trójglicerydów wątrobowych do osocza. Obniża poziom prokonwertazy subtilizyny/keksyny typu 9 (PCSK9) zachowując aktywność usuwania cholesterolu LDL (lipoprotein niskiej gęstości) przez receptor LDL (LDLR). W podwzgórzu, które pełni rolę centrum kontroli spożycia pokarmu w mózgu, FoxO1 reguluje ekspresję neuropeptydów i wpływa na apetyt.
Wraz z wiekiem ekspresja FoxO zmniejsza się, co wiąże się z większym występowaniem chorób związanych z wiekiem u osób starszych. Dlatego utrzymanie odpowiedniego poziomu aktywności FoxO może regulować długość życia i chronić przed chorobami związanymi z wiekiem. Zwiększenie aktywności FoxO może mieć potencjał w leczeniu lub zapobieganiu chorobom związanym z wiekiem.
Na podstawie: https://doi.org/10.1186/s13578-021-00700-7